《Nature》發布重磅研究：首次詳細描繪異種豬腎移植的免疫反應“路線圖”
——
面對全球性的器官短缺危機，基因編輯豬器官被視為挽救生命的希望之光。然而，即使經過基因編輯，跨物種移植后強烈的免疫排斥反應仍是導致移植失敗的主要障礙。以往，我們對于人體如何具體響應豬器官的認知存在大量空白。近日，一項發表于頂級期刊《Nature》的重磅研究，首次通過多組學分析技術，詳細、動態地描繪了豬腎臟移植到一位腦死亡受體體內61天內的完整免疫過程，勾勒出一張詳盡的“免疫反應路線圖”。
研究團隊通過分析血液和移植腎的數十萬份數據，發現免疫排斥并非單一事件，而是一個有序、多階段的過程：
血液中漿母細胞、NK細胞和樹突狀細胞數量顯著增加，同時觀察到IgG和IgA類型的B細胞克隆大規模擴增，這直接導致了術后第33天經活檢確認的抗體介導的排斥反應。
在抗體排斥的基礎上，人體T細胞從第21天開始增加，并在第33至49天于血液和移植腎中達到峰值。T細胞受體變得多樣化，并出現了一個特定的優勢克隆類型（TRBV2/J1）。活檢在第49天證實了抗體和T細胞介導的混合性排斥。
在第33天，移植腎內最主要的人類免疫細胞是CXCL9+巨噬細胞，它們驅動了強烈的 IFN-γ炎癥反應。研究還首次觀察到豬本身的巨噬細胞與浸潤進來的人類免疫細胞之間存在相互作用的跡象。早在第21至33天，腎臟組織就出現了促纖維化的腎小管和間質損傷，標志著移植腎已開始受損。
蛋白質組學分析證實，人和豬的補體系統均在排斥過程中被激活，而在使用補體抑制劑治療后，人體補體活性顯著下降，這為臨床干預提供了明確的靶點與有效的療效驗證。此外，該研究還精準識別出諸如特定T細胞克隆、CXCL9+巨噬細胞等關鍵免疫細胞及相關分子通路，為未來開發更精準的免疫抑制方案或聯合療法指明了方向。盡管實驗是在腦死亡受體中完成，其發現不能直接等同于活體移植，但它為推進異種移植走向臨床提供了不可或缺的分子基礎與理論依據，是邁向解決器官短缺難題的關鍵一步。將來有希望利用更先進的組學技術，來評估異種豬腎移植后的人體免疫反應圖譜變化，比如Olink蛋白組或抗體組檢測技術，可更高通量、更靈敏地發現移植后免疫應答信號。
異種移植的新希望與未知挑戰
異種移植免疫排斥三部曲
第一階段：B細胞與抗體介導的排斥（術后10-28天）
第二階段：T細胞加入戰場（術后21-49天）
第三階段：炎癥“風暴”與組織損傷
治療啟示與未來方向
